розсіяний склероз клініка діагностика лікування

 Актуальність проблеми. Розсіяний склероз (РС) - найбільш поширене хронічне демієлінізуюче захворювання центральної нервової системи з вираженою клінічною гетерогенністю, неясністю етіології та багатьох питань патогенезу. РС вражає в основному осіб працездатного віку і служить однією з головних причин інвалідизації молодих людей. Значні витрати на діагностику, лікування, реабілітацію хворих визначають медико-соціальну значимість захворювання. Епідеміологічні дослідження, проведені в останні роки в Росії і за кордоном, виявили значне збільшення поширеності, а в окремих регіонах і зростання захворюваності РС. Велика увага зараз приділяється збільшенню числа випадків «незвичайного» течії РС, особливо його розвитку у дітей та підлітків. В даний час розширилися можливості ранньої діагностики РС у зв'язку з впровадженням магнітно-резонансної томографії, розроблені і впроваджені нові методи патогенетичного лікування, що впливають на перебіг хвороби. Для обгрунтування обсягів лікувально-діагностичних, реабілітаційних заходів необхідно точне уявлення про поширеності та захворюваності РС в кожному регіоні, а також оцінка типів перебігу і варіантів прогресування РС у кожного пацієнта. У нашій країні основою епідеміологічних досліджень часто є переважно госпітальні випадки, що не відображає справжньої картини захворюваності в популяції, а дослідження, присвячені аналізу прогностичних факторів РС та особливостей перебігу захворювання, нечисленні. Загальноприйнятим залишається думка, що РС є багатофакторним захворюванням, в ініціюванні та розвитку якого грають роль середовищні і генетичні чинники. Існує точка зору, що РС має полигенную природу. Результати генетичних досліджень РС в різних етнічних групах, що відносяться до європеоїдним, монголоїдним і негроїдним народностям, неоднозначні. Переконливо доведено наявність різної етнічної сприйнятливості до РС, про що свідчить рідкісна його зустрічальність у корінного населення Азії, Африки, Сибіру та Канади, північних та південних американських індіанців. Всі області з найбільш високою поширеністю РС відповідають місцям проживання або кінцевим точкам еміграції північних європейців. Клінічні прояви і перебіг РС в різних географічних регіонах і етнічних групах мають свої, ще недостатньо вивчені і зрозумілі особливості. Найбільш явно відмінності в клінічній картині виступають при порівнянні РС в зонах високого ризику і низького ризику, або, за термінологією деяких вчених - «західного» і «східного типів». Опис РС в країнах Європи та європейської частини Росії дає нам, як правило, картину типового РС. У зв'язку з цим аналіз захворювання необхідно проводити в різних регіонах і з урахуванням етнічної приналежності. Популяційно-генетичне вивчення РС раніше в Республіці Башкортостан (РБ) не проводилось. Багатонаціональне населення Республіки Башкортостан (РБ), розташованої на стику Європи й Азії, характеризується своєрідністю генофонду, що несе в собі в різних пропорціях як європеоїдний, так і монголоїдний компоненти. Територія РБ характеризується складними клімато-географічними та геолого-геоморфологічними умовами, наявністю міст з розвиненою промисловістю. Все це і визначило актуальність вивчення особливостей поширення, клінічної картини та перебігу РС в РБ. ДНК-діагностика багатофакторних захворювань нерозривно пов'язана з біоетичними проблемами, з дотриманням прав людини, захистом його інтересів. Її використання створює необхідність особливо уважно ставитися до дотримання традиційних моральних принципів медико-генетичного консультування, а також шукати нові шляхи вирішення складних етичних проблем. Мета дослідження. Вивчити і дати оцінку поширеності, варіантам перебігу РС, молекулярно-генетичним основам схильності до РС за поліморфними маркерами ряду генів-кандидатів РС в Республіці Башкортостан. Завдання дослідження: Вивчити особливості поширення розсіяного склерозу в Республіці Башкортостан Оцінити вплив геолого - геоморфологічних умов Республіки Башкортостан на поширеність розсіяного склерозу. Описати варіанти розвитку, клініку і перебіг розсіяного склерозу в основних етнічних групах Республіки Башкортостан. Проаналізувати сімейні випадки розсіяного склерозу в Республіці Башкортостан. Визначити вплив вагітності та пологів на перебіг розсіяного склерозу. Дослідити клініко-генетичні асоціації по поліморфізму генів DRB1 (HLA класу II), фактора некрозу пухлин (TNFA) (HLA клас III), інтерлейкіну-1 бета (IL1В), антагоніста рецептора інтерлейкіну-1 (IL1RA), ангіотензин-перетворюючого ферменту (АСЕ ), аполіпопротеїну Е (АРОЕ) і визначити їх значимість в оцінці ризику виникнення та прогнозу перебігу РС. Провести соціологічні дослідження з біоетичним проблемам, пов'язаним із застосуванням ДНК-тестування в практичній охороні здоров'я. Наукова новизна Вперше вивчено поширеність і варіанти перебігу розсіяного склерозу в основних етнічних групах Республіки Башкортостан. Оцінені показники територіально-етнічного розподілу РС в РБ, що доповнюють загальну картину поширеності захворювання в Російській Федерації та в різних регіонах світу, що має значення для розуміння процесів, що впливають на "географію" РС і виявлення невідомих поки причин розвитку РС. Вперше встановлено, що поширеність РС в етнічній групі башкир істотно менше, ніж в цілому по Росії. Встановлено вплив геолого-геоморфологічних умов місцевості на поширеність РС, виявлено сприятливе значення порід морського генезису. Уточнена прогностична роль клінічних характеристик дебюту РС. Описані сімейні випадки розсіяного склерозу в РБ. Вперше створена колекція зразків ДНК хворих РС в РБ. Вперше вивчена спадкова схильність до РС за поліморфними маркерами генів DRB1, TNFA, IL1В, IL1RA, АСЕ, АРОЕ. Встановлено, що поліморфізм генів DRB1, TNFA, АРОЕ, IL1B вносить вклад у формування спадкової схильності до захворювання. Виявлено маркери підвищеного ризику розвитку РС у жителів РБ. Вперше отримано інформацію про генетичну освіченості населення РБ про можливості оцінки спадкової схильності до РС. Практична значимість роботи Результати, отримані в ході клініко-епідеміологічного дослідження, дозволяють органам охорони здоров'я розраховувати, планувати і перерозподіляти необхідні сили і засоби для надання цілеспрямованої спеціалізованої допомоги хворим на РС. Відомості про варіанти перебігу РС з уточненням ролі прогностичних факторів дебюту і стадії розгорнутої клінічної картини сприяють удосконаленню діагностики РС, дають можливість неврологів більш диференційовано підходити до ведення різних груп пацієнтів і планування лікувально-реабілітаційного процесу. Результати молекулярно-генетичного аналізу мають значення для розвитку загальнотеоретичних уявлень про структуру спадкової схильності до РС. Вони можуть бути використані в системі медико-генетичного консультування з метою оцінки ризику розвитку РС, прогнозування перебігу захворювання. Також матеріали дослідження становлять інтерес для різних областей біологічної і медичної науки і можуть бути рекомендовані для навчально-методичного процесу у ВНЗ, у тому числі для розробки навчальних програм з відповідних спеціальностей і посібників з окремих аспектів медико-генетичного консультування. Результати вивчення біоетичних проблем сприяють збільшенню можливостей для розробки заходів, спрямованих на вдосконалення діагностичної та лікувальної тактики та поліпшення якості життя хворих РС. Положення, що виносяться на захист: Республіка Башкортостан відноситься до зони середнього ризику розвитку РС. Захворювання поширене нерівномірно на території РБ і серед представників різних етнічних груп, що може бути обумовлено взаємодією середовищних і популяційно-генетичних факторів. На поширеність розсіяного склерозу впливають геолого-геоморфологічні умови РБ (структура, тектоніка і метаморфізм геологічних порід, а також рельєф місцевості проживання). РС зустрічається частіше у містах з розвиненою промисловістю, ніж у сільських районах РБ. Клінічна картина і перебіг РС у представників основних етнічних груп (татар, росіян, башкир), що проживають в РБ, не розрізняються. Характеристики дебюту РС мають певне прогностичне значення і діють на різні терміни хвороби. Вагітність і пологи не впливають на швидкість прогресування і тяжкість розсіяного склерозу. У спадкову схильність до РС вносять вклад алельних варіанти генів DRB1 (HLA класу II), фактора некрозу пухлин (TNFA) (HLA клас III), інтерлейкіну-1 бета (IL1В), аполіпопротеїну Е (АРОЕ). Поліморфний маркер гена TNFA асоційований з ремиттирующим і вторинно-прогресуючим перебігом РС, гена DRB1 - з вторинно-прогресуючим типом перебігу РС. Поліморфний маркер гена АРОЕ асоційований з вираженою інвалідизацією хворих РС. Поліморфні маркери генів АРОЕ, TNFA і IL1В асоційовані з різними варіантами дебюту розсіяного склерозу. В результаті проведеного дослідження створено реєстр РС в РБ. Виділення клініко-епідеміологічних і молекулярно-генетичних особливостей розвитку РС в регіонах РБ дозволяє прогнозувати в дебюті тип перебігу і результат захворювання для оптимізації лікувально-реабілітаційних заходів. Отримані дані про поширеність, варіантах перебігу розсіяного склерозу є основою створення системи профілактики та диспансерного спостереження за хворими РС в РБ. Впровадження в практику. Результати вивчення перебігу РС, прогностичних факторів лягли в основу розробленої нами тактики диференційованого ведення пацієнтів, яка використовується в роботі лікувально-профілактичних установ. Результати дисертаційної роботи використовуються в клініці неврології БДМУ на базі Республіканської клінічної лікарні ім. Г. Г. Куватова (РКБ) і Клініки БДМУ. Отримані дані використовуються в лекціях і практичних заняттях на кафедрі неврології з курсами нейрохірургії та медичної генетики БДМУ. Матеріали дисертації включені в методичні рекомендації для лікарів «Розсіяний склероз в Республіці Башкортостан, клініка, діагностика, лікування, медико-соціальна експертиза». Створений регістр хворих РС використовується органами охорони здоров'я РБ для планування обсягів діагностичних, лікувальних та реабілітаційних заходів. Результати роботи використовуються для навчання та підвищення кваліфікації неврологів. Апробація роботи. Результати досліджень представлені на Всеукраїнській науково-практичній конференції «Сучасні досягнення клінічної генетики» (Москва, 2003), Російської конференції «Актуальні проблеми генетики» (Москва, 2003), Робочій нараді «Організація спеціалізованої медичної допомоги хворим на розсіяний склероз» (Томськ, 2003) , Міжнародному конгресі «Європейсько-американська школа судової генетики і клінічний курс за передовою молекулярної і клітинної медицині» (Загреб, Хорватія, 2003), 8-ій Міжнародній конференції «Геном людини» (Канкун, Мексика, 2003), Міжнародній конференції «Біомедичне застосування біотехнології »(Гавана, Куба, 2003), 9-ій Міжнародній конференції« Геном людини »(Берлін, Німеччина, 2004), 3-му з'їзді вавіловской товариства генетиків і селекціонерів« Генетика в ХХI столітті: сучасний стан та перспективи розвитку »(Москва , 2004), 10-ій Міжнародній конференції «Геном людини» (Кіото, Японія, 2005), XIY Всеросійській конференції «нейроімунології» (Санкт-Петербург, 2005), V З'їзді Російського товариства медичних генетиків (Уфа, 2005), XIY Конгресі ECTRIMS (Тіссалонікі, Греція, 2005), Міжнародній конференції, присвяченій 115-річчю від дня народження М. І. Вавилова «вавіловской читання» (Уфа, 2005), IХ Всеросійському з'їзді неврологів (Ярославль, 2006), з'їзді Європейського товариства генетиків (Амстердам, 2006), III Сибірської міжрегіональної науково-практичної конференції «Розсіяний склероз - сучасні тенденції» (Новосибірськ, 2007), XYI Всеросійській конференції «нейроімунології» (Санкт-Петербург, 2007), Міжнародному науковому конгресі «В. М. Бехтерєв - основоположник нейронаук », (Казань, 2007). Основні положення роботи повідомлені та обговорені на засіданнях Товариства неврологів РБ і кафедри неврології з курсами нейрохірургії та медичної генетики Башкирського державного медичного університету спільно з лабораторією молекулярної генетики людини Інституту біохімії та генетики УНЦ РАН. Публікації. Результати дисертаційної роботи опубліковані в 51 роботі, в тому числі 18 у рекомендованих ВАК журналах, включені в навчально-методичні рекомендації. Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена на 346 сторінках машинописного тексту, складається з вступу, літературного огляду, опису матеріалу і методів дослідження, глав, що описують результати власних досліджень, заключної глави, висновків, практичних рекомендацій, списку використаної літератури, додатки. Робота ілюстрована 43 таблицями і35 малюнками. Список літератури включає 480 джерел (127 вітчизняних і 353 зарубіжних). ЗМІСТ РОБОТИ Матеріали та методи дослідження Дослідження проводилося в 3 етапи. На першому етапі була зібрана інформація про хворих з річних звітів, що подаються в РКБ ім. Г. Г. Куватова і Республіканський медичний інформаційно-аналітичний центр неврологами всіх лікувально-профілактичних установ (ЛПУ) міст і районів РБ. З цією метою використовувалися офіційні звітні документи ЛПУ та Міністерства охорони здоров'я РБ, «Основні показники медичного обслуговування населення Республіки Башкортостан за даними річних статистичних звітів». Для уточнення даних використовувалися архіви неврологічних відділень РКБ і великих стаціонарів р Уфи, документація медико-соціальної комісії (МСЕК) РБ. На другому етапі хворі були обстежені амбулаторно, у стаціонарі та на дому. Обліковим документом на цьому етапі дослідження з'явилися розроблені нами карти на основі узагальненої анкети для клініко-епідеміологічного та соціального дослідження хворих РС (Бойко А. М., 2002), та анкети для соціологічного дослідження по біоетичним питань (на основі анкет Іжевської В. Л. , 2005; Кононової С. К. та Хуснутдінова Е. К., 2005,). На третьому етапі проведено комплексну оцінку результатів клінічного, генетичного і соціологічного обстеження і на основі отриманих даних. Загальна характеристика хворих. Проведено обстеження 800 хворих на РС, що проживають в РБ, у віці від 14 до 60 років. У дослідження включені пацієнти з клінічно достовірним діагнозом РС відповідно до критеріїв Poser C. і співавт. (1983). Для аналізу основних епідеміологічних показників були відібрані 710 хворих, які народилися і проживають на території РБ. Серед обстежених було чоловіків - 244, жінок - 466. Початок захворювання визначалося за часом появи перших симптомів. Час діагностики РС було визначено по року встановлення його неврологом. Анкетування по біоетичним проблемам проведено в різних соціальних групах - у 200 студентів БДМУ, у 200 лікарів та 164 хворих на РС. У 358 осіб проведено молекулярно-генетичний аналіз поліморфізму генів HLA-DRB1, TNFA, APOE, АСЕ, IL1B, IL1RA. Групи хворих і здорових були порівнянні за статтю, віком, місцем проживання та національним складом. Епідеміологічне дослідження. Розраховували: 1) поширеність РС як кількість хворих з достовірним діагнозом РС за критеріями Poser С. (1983), що проживають на даній території на 100 000 населення; 2) захворюваність РС як кількість нових випадків з достовірним діагнозом РС, що проживають на даній території на 100 000 населення. Для оцінки ризику РС в досліджуваній популяції і в окремих групах, поширеність розраховувалася в цілому, в етнічних групах росіян, татар, башкир і чувашів, у чоловіків і жінок. Для повноти характеристики популяції РБ використані дані Комітету Державної статистики РБ, підсумки Всеросійського перепису населення 2002р. . Оскільки вік і стать впливають на ризик розвитку РС, для нівелювання цього впливу структури популяції і при порівняльних епідеміологічних дослідженнях застосовується метод стандартизації показників. У своїй роботі ми використовували стандартну міжнародну європейську популяцію. Опис геологічної будови, геоморфології та географії досліджуваних районів ґрунтувалося на даних М. А. Камалетдінова (1974). При аналізі поширеності РС використовували також дані геологічної карти Башкортостану (масштаб 1: 600000, відп. Редактор М. А. Камалетдінов, 1980). Клінічне дослідження.